Grazie all'Associazione Animalisti Onlus abbiamo il filmato della conferenza
Risposta ai pro-test, da parte di IOSA/Pro-Alternative
alla Sperimentazione Animale
“Errori statistici comuni degli oppositori” di Pro-Test
Italia.
Dato il linguaggio complesso, senza perdere ulteriore
Dato il linguaggio complesso, senza perdere ulteriore
tempo riportiamo il loro stesso glossario (che
effettivamente è fatto abbastanza bene, dando a
Cesare quel che è di Cesare), che spiega quali siano i
parametri presi in considerazione:
La prevalenza: la frequenza in popolazione della
caratteristica che vogliamo individuare. Nell’esempio
dei farmaci, la popolazione sono tutte le sostanze
farmacologicamente attive della terra, la prevalenza
è la frazione di queste sostanze che hanno un uso
che
a noi interessa.La sensibilità: la frazione dei Veri Positivi sul totale
dei casi che mostrano la caratteristica di interesse.
Nell’esempio dei farmaci, prendiamo tutti i farmaci
che funzionano e contiamo quanti di essi in
percentuale sono stati correttamente identificati dal
test.
La specificità: come la sensibilità, ma per i “no”: la
La specificità: come la sensibilità, ma per i “no”: la
frazione di Veri Negativi sul totale dei casi che NON
mostrano la caratteristica di interesse. Nell’esempio
dei farmaci, prendiamo tutti i farmaci che NON
funzionano e contiamo quanti di essi in percentuale
sono stati correttamente identificati dal test come
non funzionanti.
Il Valore Predittivo Positivo (PPV): La frazione dei
Il Valore Predittivo Positivo (PPV): La frazione dei
Veri Positivi sul totale dei positivi al test. Prendiamo
tutti i farmaci che secondo il test funzionano e
contiamo quanti di essi effettivamente funzionano.
Il Valore Predittivo Negativo (PPN): La frazione dei
Il Valore Predittivo Negativo (PPN): La frazione dei
veri Negativi sul totale dei negativi al test.
Prendiamo
tutti i farmaci che secondo il test non funzionano e contiamo quanti di essi effettivamente
non funzionano.
Tendenzialmente le principali tesi in difesa della
sperimentazione animale dell’articolo sono le
seguenti:
Se un test ha un valore basso (es. 5%), basta
Se un test ha un valore basso (es. 5%), basta
considerare i risultati positivi come negativi e
viceversa per avere un valore diametralmente
opposto e dunque superiore (es. 95%).
Meglio avere un minimo risultato che nessuno, anche
un test con forti limitazioni aumenta comunque le
probabilità di far arrivare nelle fasi successive un
farmaco buono rispetto al nulla.
Nei test di validazione si fa in modo che i farmaci
efficaci e quelli inefficaci o tossici siano esattamente
in uguale proporzione nel campione testato, mentre
normalmente non sappiamo qual è la proporzione tra
sostanze dannose o inefficaci e sostanze efficaci.
Se la sperimentazione animale ha sensibilità minima
può comunque avere specificità alta e, se ad
esempio
altri test avranno sensibilità alta e minima specificità, potranno compensarla. La SA dunque non
è disprezzabile, ma non la si deve analizzare da sola.
I metodi alternativi vanno validati testandoli con il
miglior metodo disponibile, la SA.
Iniziamo dal primo punto:
Se un test ha un valore basso (es. 5%), basta
Iniziamo dal primo punto:
Se un test ha un valore basso (es. 5%), basta
considerare i risultati positivi come negativi e
viceversa per avere un valore diametralmente
opposto e dunque superiore (es. 95%).
Le obiezioni a questa affermazione sono 3:
1) Come si applica questo principio nei test con
Le obiezioni a questa affermazione sono 3:
1) Come si applica questo principio nei test con
valori
attorno al 50%? Pur effettuando questa operazione, il dato di previsione rimane scadente.
2) Perché non approvare allora qualsiasi metodo
alternativo con valori attorno al 10% e “rigirarlo”?
L’animale, in fondo, non è una spesa? Allora perché
non rimpinguare le tasche con questo metodo?
Ma lo spieghiamo adesso perché ciò non è possibile:
Ma lo spieghiamo adesso perché ciò non è possibile:
3) Semplicemente perché non sappiamo se le
sostanze scartate dall’animale sono
tossiche/inefficaci o efficaci, e, nel caso fossero
tutte
inefficaci o dannose (sebbene non lo si possa calcolare a priori e quindi è un dato inconoscibile,
visto che bisognerebbe testare tutte le sostanze, sia
scartate che non, sull’uomo, per sapere se siano o
meno utili) ed essendo di più le sostanze scartate di
quelle che arrivano all’uomo, l’animale potrebbe fare
anche peggio di adesso. Quest’operazione dunque
non necessariamente supera i limiti di una
metodologia quale la SA, potrebbe invece addirittura
peggiorarli.
Passiamo alla seconda tesi:
Meglio avere un minimo risultato che nessuno, anche
un test con forti limitazioni aumenta comunque le
probabilità di far arrivare nelle fasi successive un
farmaco buono rispetto al nulla.
Certamente senza alcuna protezione ci sarebbe il
Certamente senza alcuna protezione ci sarebbe il
rischio di immettere più farmaci tossici sul mercato e
quindi è meglio una protezione limitata (la SA) che
nessuna protezione, d’altra parte però ciò non può
essere una giustificazione sulla sufficiente validità
del
modello animale. Infatti, come già spiegato nei moltissimi articoli di questo sito, questa metodologia
ha tantissimi limiti e l’eccessiva fiducia sul suo
potenziale può provocare danni alla salute umana
(ad esempio, facendo scartare trattamenti utili
all’Uomo o non proteggendolo da composti nocivi).
Pertanto è necessario rendersi conto che l’animale
va
al più presto sostituito e che si devono investire sempre più risorse nell’implementazione e nello
sviluppo delle metodologie avanzate.
Passiamo dunque alla terza affermazione:
Nei test di validazione si fa in modo che i farmaci
efficaci e quelli inefficaci o tossici siano esattamente
in uguale proporzione nel campione testato, mentre
normalmente non sappiamo qual è la proporzione tra
sostanze dannose o inefficaci e sostanze efficaci.
In effetti l’animale non è mai stato sottoposto ad
una
valutazione dove si sapesse che il 50% dei farmaci fosse efficace e l’altro 50 no, quindi non si sa
se effettivamente darebbe un risultato migliore o
peggiore rispetto alle revisioni sistematiche (che
comunque mostrano una certa costanza, ad esempio
si sa che il numero di farmaci scartati in fase clinica
dopo aver superato la sperimentazione animale gira
attorno al 90%, oscillando tra il 92 [1] e il 96 [2]),
d’altra parte la difesa della sperimentazione animale,
in questo senso, non può essere supportata perché vi
è una mancanza di dati.Anzi, ciò implica la richiesta
di una validazione ufficiale dei test su animali per
dimostrare che, come accade normalmente con i
metodi alternativi, riescano a superare i risultati
richiesti ad essi avendo una prevalenza del 50%.
Proseguiamo:
Se la sperimentazione animale ha sensibilità minima
può comunque avere specificità alta e, se ad
esempio
altri test avranno sensibilità alta e minima specificità, potranno compensarla. La SA dunque non
è disprezzabile, ma non la si deve analizzare da sola.
Le obiezioni a quest’affermazione sono 2:
1) Normalmente la sperimentazione animale segue
le
precedenti fasi precliniche, quindi valutando la SA si sta valutando tutta la sperimentazione preclinica
attuale, non solo i test su animali in maniera isolata,
ma neanche così si riesce a riscontrare dei valori alti.
Pertanto l’ipotesi sarà quella di riuscire ad ottenere
un risultato alto integrando la SA non alle vecchie,
ma a nuove metodologie, d’altra parte però:
2) La regola delle 3R afferma che se si ha un metodo
2) La regola delle 3R afferma che se si ha un metodo
alternativo (o un insieme di metodi alternativi, come
nel caso delle Integrated Testing Strategies) con
valori uguali o maggiori dell’animale, esso dovrà
essere sostituito, indipendentemente dal fatto che
unendo anch’esso si otterrà un risultato ancora
maggiore.
Passiamo adesso all’ultima tesi:
I metodi alternativi vanno validati testandoli con il
Passiamo adesso all’ultima tesi:
I metodi alternativi vanno validati testandoli con il
miglior metodo disponibile, la SA.
In realtà il miglior “metodo” disponibile è l’uomo, e i
In realtà il miglior “metodo” disponibile è l’uomo, e i
test clinici, oltre che gli studi di farmacovigilanza,
possono dirci molto sulle proprietà che hanno
numerosissime molecole sull’essere umano.
Pertanto è possibile effettuare una validazione
testando i composti sul metodo alternativo e
comparando i risultati con le reazioni umane che
conosciamo grazie ai test clinici e di
farmacovigilanza. All’obiezione che si tratta di
sostanze che già conosciamo e che sostanze nuove
potranno non rispondere allo stesso modo,
rispondiamo affermando che, se abbiamo provato
dieci farmaci diversi, possiamo supporre che altri
dieci si comporteranno nello stesso modo sulla base
della regolarità.
Questa procedura può essere considerata una
validazione retrospettiva, e d’altra parte lo stesso
ECVAM ha già approvato metodologie grazie a
validazioni retrospettive [3].
Note:
Note:
1. [Innovation or Stagnation: Challenge and Opportunity on
the Critical Path to New Medical Products. U.S. Department
of Health and Human Services. Food and Drug
Administration. March 2004.]
2. [Kola I, Landis J. Can the pharmaceutical industry
reduce
attrition rates? Nat Rev Drug Discov. 2004 Aug;3(8):711-5.]
3. [Hartung T, Bruner L, Curren R, Eskes C, Goldberg A,
McNamee P, Scott L, Zuang V. First alternative method
validated by a retrospective weight-of-evidence approach
to
replace the Draize eye test for the identification of non-irritant substances for a defined applicability domain.
ALTEX. 2010;27(1):43-51.]
